L-FMAU是慧寶源生物自耶魯大學引進并獲得抗乙肝大中華地區獨家許可權，依仗慧寶源生物技術顧問委員會主任鄭永齊院士（慧寶源生物創始人周驊博士耶魯實驗室導師）及周博士作為參與全球第一款（first-in-class）抗乙肝病毒藥物拉米夫定研發人之一，深諳抗乙肝藥物藥理及極限的背景致力把L-FMAU開發為新一代具功能性治愈潛力的乙肝best-in-class新藥。慧寶源生物堅持引進、吸收、再創新的研究策略，獲得世界頂級學府耶魯大學授權后，繼續從成藥性及實用方面深入研究，獲得了新的突破和進展。
HBV感染呈世界性流行，據WHO報道，全球約有2.57億慢性HBV感染者，全球每年約有88.7萬人死于HBV感染相關疾病。中國肝硬化和HCC患者中，由HBV所致者分別為77%和84%。據估計，目前中國一般人群HBsAg流行率為5%-6%，慢性HBV感染者約7,000萬例，其中CHB患者約2,000萬-3,000萬例。目前已上市藥物均難以達到乙肝功能性治愈，因此各種機制的藥物仍處在臨床階段，以求找到突破性療法，但多數處于I期或II期臨床階段，尚未有藥物獲批。
L-FMAU是耶魯大學鄭永齊院士實驗室發現的人工合成的β-L構型核苷類似物，與多數NAs不同，L-FMAU在細胞內磷酸化為克來夫定-5’-三磷酸鹽（CLV-TP），并與逆轉錄啟動蛋白靶向結合，非競爭性地抑制HBV復制，且不被摻入HBV DNA鏈中，并不參與線粒體DNA和細胞核DNA鏈復制。因此，L-FMAU與其他NAs的作用機制不同，對HBV DNA復制形成病毒基因組的所有過程，包括起始、聚合、延長等各階段都有抑制作用，從而抑制cccDNA形成。
除抑制病毒復制和降低cccDNA拷貝數外，慧寶源生物還發現L-FMAU對肝細胞免疫相關基因也有一定的調節作用，可以改變細胞微環境、重啟機體自身免疫及誘導細胞凋亡。鑒于L-FMAU抗病毒和免疫重啟雙重調節機制，慧寶源生物設計了脈沖給藥方式，以期達到患者停藥后持續病毒抑制，乃至部分患者達到功能性治愈的目的。
L-FMAU主要有如下兩方面的開發價值：1、可實現部分患者長期停藥，解決患者長期服藥的依從性問題及長期服用NAs腎功能受損的風險；2、脈沖式給藥可在一定程度上充分發揮其免疫重啟優勢及進一步的cccDNA/HBsAg清除能力，同時避免和解決L-FMAU長期連續用藥的劣勢；有望實現部分患者達到功能/臨床治愈遠期目標的潛力，給患者提供更優的治療方案。
回應此次里程碑，周博士表示：
“當年我在耶魯大學跟老師鄭院士學習藥理學，從參與全球第一款抗乙肝病毒藥物拉米夫定研究開始就立志為解決在肝病領域的臨床需求而努力；L-FMAU中國III期臨床試驗申請獲批對我們團隊是很大的鼓舞。綜合各方面的研究資料分析，也讓我們看到此藥同時在病毒靶點及細胞靶點的協同作用，很有特點。我們希望在后續的臨床試驗中能夠驗證通過抗病毒和免疫調節雙重機制有望實現功能/臨床治愈乙肝。另外，我們也在推進L-FMAU在抗癌方面的開發工作，希望把L-FMAU的特性開發出來，為臨床需求提供更優秀的服務。
功能/臨床治愈乙肝是很多生物科技公司追逐的賽道，但都在早、中期階段，尚無獲批藥品。肝病是國人需要解決的一大健康問題，也是公司的重點關注領域之一，我希望可以憑借自己的經驗背景貫徹落實研發為解決臨床需求服務、成藥性為先的理念，帶領公司走得更快更前。”
L-FMAU
臨床既往II/III期研究匯總
L-FMAU前期臨床研究顯示，停藥后有持續抑制的作用：
1、L-FMAU-102
L-FMAU-102為開放式、非隨機、多中心、劑量遞增II期臨床試驗，評估L-FMAU的持續抗病毒活性，患者治療28天后隨訪24周，第28周診視結束后符合要求的患者持續隨訪至40周和52周，試驗結果顯示，患者28天治療停藥后，所有劑量均有持續抑制的作用。直至治療后6個月（24周），全部劑量組仍有至少1.2lg的中位HBV-DNA持續降低。
2、L-FMAU-201
一共99位HBV患者以1:1:1的比值被隨機分成三組（安慰劑、L-FMAU 30 mg（一日一次）或L-FMAU 50 mg（一日一次）），所有患者在12周療程結束后被跟蹤隨訪24周（總共36周）。研究有88例患者完成36周研究，L-FMAU治療組63例。L-FMAU 30和50 mg組在12周的治療期間表現出顯著的HBV-DNA抑制作用。治療結束后仍能保持對HBV的抑制作用。在第36周（停止治療24周）時，HBV-DNA仍低于基線水平。
3、CLV-304
共63人納入試驗，考察CLV 30 mg在治療后的長期病毒抑制效應。試驗結果顯示，L-FMAU在相對短的治療周期內（24周給藥72周停藥），顯示出停藥后持續的病毒學應答。停藥后，持續病毒應答患者達到HBsAg滴度持續降低（-0.5log IU/ml），提示持續病毒應答患者可實現短期給藥長期停藥。目前其他治療HBV的核苷類似物在停藥后普遍出現病毒的快速反彈。
關于周博士
周驊博士為慧寶源生物創始人、董事長及首席科學家，學術及研發成就包括以下：
耶魯大學生物學系博士后/醫學院博士后
愛荷華州立大學遺傳學專業博士
國家“創新人才推進計劃”科技創新創業人才
抗腫瘤藥物開發國家地方聯合工程研究中心主任
科技部863農業生物領域評審專家
科技部863特殊生物資源重大項目專家主持人
科技部評估中心生物醫藥領域評審專家
中關村“高端領軍人才”
關于慧寶源生物
慧寶源生物由耶魯大學歸國學者及其團隊創建，致力于為腫瘤及肝病治療，以患者需求臨床價值為導向，創制個性化精準、更優的解決方案，并應用前沿生物技術系統化提升中藥水平。
慧寶源生物建有抗腫瘤藥物開發國家地方聯合工程研究中心、小分子藥、創新中藥系統化技術平臺，擁有多項國際、國內專利技術，在研開發七項新藥產品管線，包括中國國家新藥創制重大專項1.1類抗癌創新藥，并涵蓋肝癌、慢性乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、體重、血脂代謝紊亂等領域，全方位布局肝病適應癥；同時在膠質母細胞瘤（GBM）、胰腺癌、腎癌等尋求突破。
除了小分子化藥外，慧寶源生物也致力于開拓多分子多靶點解決慢性疾病、完全按國際標準評價CMC，臨床前藥效藥理、以及臨床療效的創新中藥賽道，補充很多小分子化藥單靶點易脫靶、不能輕易根治慢性疾病的痛點—有望通過努力講好一個新的“中國故事”。
在創新研發的同時，慧寶源秉承中西結合、化藥天然藥互補商業化布局，現有9種生產劑型、82個產品批文；已建成并投產6.8萬平方米現代化生產基地并已有成熟的銷售團隊，戰略定位為“研產銷一體化”的全能型創新企業。
前瞻性陳述
本文所作出的前瞻性陳述僅與本文作出該等陳述當日的事件或資料有關。除法律規定外，于作出前瞻性陳述當日之后，無論是否出現新資料、未來事件或其他情況，我們并無責任更新或公開修改任何前瞻性陳述以反映發生預料之外的事件。
請細閱本文，并理解我們未來實際的表現可能與預期有重大差異。本文內有關任何管理層或本公司意向的陳述或提述乃于本文章刊發日期作出。任何該等意向均可能因未來發展而出現變動。
]]>膠質母細胞瘤（Glioblastoma，GBM）是最常見的膠質瘤類型，患者預后差，大多數報道其中位生存期（OS）為10到15個月。目前的標準治療為最大化的安全切除，然后對切除腔進行同步放射治療（RT）和替莫唑胺（TMZ）化療，隨后繼續TMZ輔助治療。單純手術切除治療的中位生存期為6個月左右，合并手術切除和放療使中位生存期延長至12.1個月，在此基礎上聯合TMZ治療可將中位生存期進一步延長至14.6個月。盡管GBM患者的生存期在持續而緩慢的改善，但是GBM的治療仍然具有很大的挑戰，未能滿足患者需求。
細胞自噬是一種溶酶體介導的分解代謝過程，在暴露于細胞內、外應激情況下，通過降解細胞質成分，幫助維持細胞內穩態和細胞的存活。GBM被認為具有非常強的自噬性，是一種對放療及化療耐受的腫瘤，所處腫瘤微環境呈免疫抑制狀態。自噬調節是目前克服膠質母細胞瘤細胞對細胞毒化療和放射誘導的細胞死亡抵抗的主要策略。
JP001
JP001是慧寶源生物在研的雙重自噬調節劑，可以改善腫瘤微環境（TME），使腫瘤細胞對放化療更為敏感。此前，慧寶源生物于2019年11月從強普生技取得JP001抗腫瘤適應癥全球獨家授權許可，JP001已獲中國臺灣衛生福利部（TFDA）批準，豁免I期，直接開展針對新診斷GBM的臨床II/III期研究，且已有部分患者的試驗安全和有效性數據。同時，慧寶源生物也已布局在美國，中國大陸開展同一適應癥的II/III期臨床試驗工作。
鑒于JP001的雙重自噬調節作用，其對包括GBM之外的多種癌癥，如肉瘤、難治性轉移性實體瘤、治療失敗的多發性骨髓瘤、淋巴管肌瘤、膀胱癌、腎細胞癌等均有效果并已發表了一些文獻，未來JP001將采取聯合用藥的策略進行開發，開發更多的適應癥，初步估算可覆蓋至少30%的腫瘤類型。
JP001的主要優勢如下：
JP001
II/III期臨床試驗小結（已入組的患者）
中國臺灣正在進行的新診斷膠質母細胞瘤放射治療加用替莫唑胺加用或不加用治療之隨機II/III期試驗，該試驗計劃將從美國，中國大陸及中國臺灣三地國際多中心共入370位患者；現已有6例患者隨機納入試驗組（標準治療TMZ/RTZ治療聯合JP001）。
試驗組的6例患者中4位為女性，2位為男性，年齡界乎41到58歲，中位治療期為14個月的JP001治療過程中耐受性好，無3度毒性。
據觀察，中位無進展生存期（PFS）超過14個月（其中006號患者PFS＞21個月）；截止目前部分患者仍存活，總生存期（OS）最長已超29個月。PFS和OS均遠遠高于現有標準治療，且與特定的Bio-marker相關性達到100%。
回應此次里程碑，周博士表示：
“JP001在中國臺灣已開展臨床II/III期試驗，初步臨床試驗結果顯示，患者的耐受性良好，治療組6例患者中4例療效顯著，其中2例PFS>20個月、OS最長已超29個月，至今仍存活且無復發跡像。
更令人興奮的是療效顯病例與特定的生物標志物（Bio-marker）的高度關聯性對JP001的精準治療，降低臨床試驗成本，加速獲批NDA及市場占有率有著重要意義。同時，我們發現JP001聯用PD-1可增強PD-1對GBM的敏感性，正就此積極在美國開展臨床試驗計劃。
我們正在布局美國，中國大陸及中國臺灣三地國際多中心的II/III期試驗，并已向中國CDE（國家藥品監督管理局藥品審評中心）申請PRE-IND會議。我相信，JP001將成為一個新藥策略創新的成功案例，助力更多更快地開發出能真正滿足患者需求的抗癌新藥。”
JP001的主要研究者（PI）季匡華教授亦表示：
“自噬是諾貝爾獎的題目，對每個細胞不可或缺。自噬的治療靶點存在于每一類細胞中，包括腫瘤細胞、腫瘤微環境（TME）中的細胞和體內的正常細胞。當細胞經受饑餓或化療（CT）時，自噬通常具有細胞保護作用。自噬的保護作用在腫瘤細胞被放化療攻擊致死時尤為突出，所以近年來正在成為新抗癌藥物開發的重要靶向。
單用JP001在lymphangioleiomyomatosis淋巴血管平滑肌肉增生癥這個罕見病會很有效，對其他多數癌癥，聯合各種抗腫瘤療法效果更佳。JP001的基本原理也提示，其優點為具有抗癌藥物增敏效果，且已在30%+的晚期癌癥上看到臨床價值。作為抗癌增敏劑，無排他性，市場更大，如貝伐avastine，號稱2025全球有120億美元的市場，單用雖然沒有效果，但聯合用藥市場極大。”
]]>