1. 歷史困局：干細胞標簽下的科學迷霧
1991年，美國Case Western Reserve大學Arnold Caplan教授基于其科學研究和臨床前試驗，杜撰了一個名詞術語"間充質干細胞（mesenchymal stem cells, MSC）" [1]，用于描述在間充質組織中發現的一種具有分裂和分化能力的特殊細胞群，這些細胞被寄望其在組織再生修復中展現巨大的潛力[1-2]。
1992年，隨著MSC的發現，Osiris Pharmaceuticals公司成立，致力于開發MSC藥物。
2012年，美國FDA拒絕了Osiris的骨髓來源藥物Prochymal的上市申請。其宣稱的干細胞修復機制與其臨床數據脫節，且缺乏可驗證的效力測定方法支持。這一結論在Osiris的2012年SEC文件與美國FDA 2017年細胞治療指南中均有跡可循。這一失敗揭示了關鍵問題：缺乏有效的效力測定、未見明確的作用機制以及未證實MSC在體內發揮"干細胞"的分化能力。
2013年，Mesoblast公司收購Prochymal，并將其更名為Ryoncil（Remestemcel-L），其通用名中保留的"-stem-"（干細胞的"干"）詞綴為接下來艱難的上市之路埋下了伏筆。
2019年5月，Ryoncil首次向美國FDA提交了NDA申請，但遭到美國FDA拒絕，主要原因包括單臂試驗證據不足和CMC（化學、制造和控制）數據不足。
2023年8月，Ryoncil二次申報NDA。雖補充4年生存率數據，仍因缺失成人患者對照試驗及CMC缺陷被美國FDA再次駁回。
這些反復的失敗暴露了MSC藥物領域的重大缺陷。Ryoncil雖然被標記為間充質干細胞，但臨床試驗并未證明其分化能力是組織修復的機制。相反，臨床試驗數據表明，MSC的治療效果是通過其在歸巢后調控其所在組織的微環境實現的，與干細胞的作用機制相悖。因此，MSC的真實身份在細胞治療行業一直模糊不清，被干細胞的名稱所掩蓋。更為重要的是細胞治療行業對MSC的作用機理認識模糊，將其當作干細胞使用導致臨床治療效果不穩定。
2. 科學突破：從干細胞到基質細胞的蛻變
2016年Arnold Caplan通過實驗研究和臨床觀察，糾正了他之前對MSC的定義，將其重新定義為"間充質基質細胞"（mesenchymal stromal cell，MSC）或"藥用信號細胞"(medicinal signaling cell，MSC) [3]。這一重新定義對MSC的治療應用至關重要，然而，當時仍缺乏區分MSC與干細胞的特異性標志，導致MSC繼續被誤標為干細胞。
2022年8月，天士力干細胞研發團隊的閆凱境博士等在《iSCIENCE》雜志發表了題為"Transcriptomic heterogeneity of cultured ADSCs corresponds to embolic risk in the host"的論文[4]。該研究首次使用單細胞RNA測序技術結合AI分析，系統深入地分析了MSC的單細胞水平轉錄組特征。結果表明，MSC是基質細胞而非干細胞，即使來自同一供體的同一組織，MSC也是有異質性的。而異質性正是風險不可控和療效不一致的根本原因。
2025年2月，閆凱境博士等在《Heliyon》雜志發表題為"Unveiling distinctions between mesenchymal stromal cells and stem cells by single-cell transcriptomic analysis"的論文[5]。這是一項具有里程碑意義的研究。通過單細胞RNA測序和擬時間軌跡分析，研究團隊揭示了MSC和干細胞之間的根本區別。這些區別不僅明確區分了MSC與干細胞，還為MSC的身份鑒定提供了明確的生物標志物，為MSC產品建立了制備標準。這項研究為MSC療法的推進掃清了障礙。
3. 監管突圍：MSC的歷史轉折點
2024年10月，美國FDA批準了由閆凱境博士帶領的天士力干細胞研發團隊提交的全球首個明確稱為間充質基質細胞（MSC）療法的臨床試驗[6]，標志著從混淆的干細胞療法向真正的MSC療法的轉變。這引發了細胞治療監管的一系列連鎖反應。
2024年12月，緊隨全球首款間充質基質細胞IND的批準，美國FDA立即批準了Ryoncil間充質基質細胞療法上市[7]——這標志著世界上第一個間充質基質細胞產品進入市場。
2025年3月，中國CDE批準了天士力干細胞研發團隊申請的中國首款間充質基質細胞的臨床試驗[8]，標志著間充質基質細胞療法的持續進步和廣泛認可。
天價邏輯——為科學認知買單
當Ryoncil的定價刷新公眾對"天價藥"的常規想象時，人們或許未曾意識到：這張賬單中真正昂貴的并非那袋懸浮的細胞，而是人類跨越三十年認知鴻溝的代價。
從"干細胞"到"基質細胞"的轉變，是整個行業對MSC本質的重新解碼。那些投入到"干細胞"概念中的研發成本、那些因機制模糊而折戟的臨床試驗、那些因安全風險引發的監管挑戰——所有這些沉沒成本，共同造就了"天價"的誕生。
在這場革命中， Ryoncil價格公布反應的不僅是首款間充質基質細胞即將走入市場，更是這場來之不易的科學認知路程。
參考資料 |
[1] Caplan AI. Mesenchymal stem cells. J Orthop Res. 1991 Sep;9(5):641-50. |
[2] Caplan AI. Bone development and repair[J]. Bioessays, 1987, 6(4): 171-175. |
[3] Caplan AI. MSCs: The Sentinel and Safe-Guards of Injury. J Cell Physiol. 2016 Jul;231(7):1413-6. |
[4] Yan K, Zhang J, Yin W, Harding JN, Ma F, Wu D, Deng H, Han P, Li R, Peng H, Song X, Kang YJ. Transcriptomic heterogeneity of cultured ADSCs corresponds to embolic risk in the host. iScience. 2022 Aug 4;25(8):104822. |
[5] Yan K, Ma F, Song X, Wang H, Liu P, Zhang J, Jin X, Han P, Zuo X, Kang YJ. Unveiling distinctions between mesenchymal stromal cells and stem cells by single-cell transcriptomic analysis. Heliyon. 2025 Feb 8;11(4):e42311. |
[6] FDA Investigational New Drug Application : NO.30788 |
[7] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-mesenchymal-stromal-cell-therapy-treat-steroid-refractory-acute-graft-versus-host |
[8] 國家藥品監督管理局藥品審評中心受理號：CXSL2400882 |
研究團隊通過單細胞RNA測序和擬時間軌跡分析技術，首次明確了間充質基質細胞與干細胞的本質區別。研究結果表明，干細胞具有強大的自我更新和分化能力，而間充質基質細胞完全缺乏SOX2、NANOG、POU5F1、SFRP2、DPPA4、SALL4、ZFP42及MYCN等關鍵干細胞特性基因的表達。此外，研究首次鑒定出TMEM119、FBLN5、KCNK2、CLDN11與DKK1等五個基質細胞功能的重要特異性基因，從細胞功能的層面進一步揭示了兩者的本質區別。這一研究為MSCs的科學定義和臨床應用提供了堅實的理論依據，將推動MSCs療法邁向實質性突破。
擬時間軌跡分析顯示，間充質基質細胞在細胞譜系發育上與干細胞存在顯著差異
這一研究成果不僅終結了MSCs身份的長期爭議，更為MSCs臨床應用路徑的重新規劃提供了堅實的科學依據。研究明確區分了兩種細胞的作用機制：干細胞依靠分化替代受損細胞，而基質細胞則通過歸巢和分泌重塑微環境。這一突破性發現徹底糾正了長期以來對MSCs安全性與有效性的誤解，確立了間充質基質細胞的身份鑒定標準，為個性化治療開辟了新途徑。隨著這一發現的推廣，MSCs療法將在臨床實踐中得到更廣泛且有效的應用，毫無疑問地推動其在疾病治療中迎來革命性突破。