標題：一項旨在評估ASC43F（由甲狀腺激素受體Beta激動劑ASC41和法尼醇X受體激動劑ASC42組成的固定劑量復方制劑口服片）在健康受試者中的安全性、耐受性和藥代動力學的I期單劑量研究

摘要/壁報編號：2314

類別：非酒精性脂肪性肝病治療

研究設計：

ASC43F-101（NCT05118516）是一項在健康受試者中進行的開放標簽、單劑量I期研究。該項研究計劃入組8名18至65歲的受試者，要求男性體重至少50公斤，女性體重至少45公斤，且體重指數（BMI）在18.5-32公斤/平方米（kg/m²）范圍內。兩名符合條件的受試者將先入組。在對這兩名哨點受試者進行為期7天的安全性評估并滿足不停藥的規則后，其余6名受試者將會入組。 

結果：

結論：

此項I期研究表明，ASC43F顯示出良好的耐受性和安全性，ASC43F中的ASC41/ASC41A和ASC42的藥代動力學（PK）參數與ASC41和ASC42作為單藥治療的PK相似。ASC43F是用于NASH治療的固定劑量復方制劑（FDC），每日用藥一次，每次一片，這將改善患者的依從性。

關于歌禮

歌禮是一家在香港證券交易所上市（1672.HK）的創新研發驅動型生物科技公司，涵蓋了從新藥研發至生產和商業化的完整價值鏈。歌禮的管理團隊具備深厚的專業知識及優秀的過往成就，在團隊的帶領下，歌禮聚焦三大臨床需求尚未滿足的醫療領域：病毒性疾病、非酒精性脂肪肝和腫瘤，并以全球化的視野進行布局。憑借卓越的執行力，歌禮快速推進藥物管線開發，爭取在國際競爭中占據領先地位。歌禮目前擁有三個商業化產品，即利托那韋片、戈諾衛^®和新力萊^®，以及22款在研藥物。最前沿的候選藥物包括ASC22（乙肝功能性治愈）、ASC10和ASC11（口服小分子抗新冠藥）、ASC40（復發性膠質母細胞瘤）、ASC42（原發性膽汁性膽管炎）和ASC40（痤瘡）。

欲了解更多信息，敬請登錄網站：www.ascletis.com。

1、標題：肝臟靶向THR-β激動劑ASC41口服片具有顯著降脂作用：一項 Ⅰ 期隨機、雙盲、安慰劑對照單劑量和多劑量遞增研究

摘要/海報編號：1851

類別：非酒精性脂肪性肝病治療

結果：在單劑量遞增的研究中，隨著給藥劑量從1 mg到20 mg，ASC41的藥代動力學特征呈線性關系，且在高達20 mg的劑量組中仍表現出良好的安全性和耐受性。在多劑量遞增的臨床研究中，經過14天每日口服一次ASC41片劑治療后，給藥組受試者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）指標相對安慰劑組表現出具有臨床意義和統計學顯著性的降低，如下表所示：

在14天治療中，ASC41在所有劑量組中無3級或以上不良事件、嚴重不良事件或提前停藥事件發生。在14天每日口服一次ASC41片劑的研究中，隨著給藥劑量從1 mg增加到5 mg，ASC41片劑的藥代動力學特征呈線性關系。

結論：這些數據支持ASC41在非酒精性脂肪性肝炎適應癥上開展后期臨床試驗。

2、標題：選擇性THR-β激動劑ASC41對高脂飲食導致患有非酒精性脂肪性肝炎的大鼠非酒精性脂肪性肝活動積分和肝纖維化評分的顯著改善

摘要/海報編號：1908

類別：非酒精性脂肪性肝病治療

結果：ASC41對改善肝脂肪變性、炎性細胞浸潤、氣球樣變和非酒精性脂肪肝活動積分（NAS）呈劑量依賴性。1.5mg/kg和4.5mg/kg劑量的ASC41相比較5mg/kg劑量的MGL3196劑量顯著改善NAS積分，兩者間具有統計學差異。ASC41在0.5mg/kg時，NAS積分降低23.9%，肝纖維化評分降低14.4%，與5 mg/kg時的MGL196相當。ASC41在1.5mg/kg和4.5mg/kg時均顯示出血清低密度脂蛋白的顯著降低。

結論：ASC41對高脂飲食導致患有非酒精性脂肪性肝炎的大鼠可以降低NAS和肝臟纖維化評分。目前的療效數據支持ASC41開展后期臨床試驗。

3、標題：新型非甾體FXR激動劑ASC42對高脂飲食導致的患有非酒精性脂肪性肝炎小鼠非酒精性脂肪性活動積分和肝纖維化評分的顯著改善

摘要/海報編號：1961

類別：非酒精性脂肪性肝病治療

結果：ASC42對改善肝脂肪變性、炎性細胞浸潤、氣球樣變和非酒精性脂肪肝活動積分（NAS）呈劑量依賴性。與30 mg/kg的奧貝膽酸相比，30 mg/kg的ASC42顯示出更高的NAS積分降低（P<0.001）。ASC42在3mg/kg時顯示NAS積分降低46.2%，肝纖維化降低15.2%，與30mg/kg奧貝膽酸相當。在ASC42治療的小鼠中，肝臟中的甘油三酯呈劑量比例下降。

結論：ASC42對高脂飲食導致患有非酒精性脂肪性肝炎的小鼠可以降低NAS積分和肝臟纖維化評分。這些數據支持ASC42開展后期臨床試驗。

4、標題：新型非甾體FXR激動劑ASC42對動物體內和體外HBsAg和HBV pgRNA有顯著抑制作用

摘要/海報編號：1917

類別：病毒性肝炎

結果：在原代人肝細胞（PHH）模型中，對照化合物恩替卡韋（ETV）對HBV DNA具有預期的抑制活性，但對HBV pgRNA和HBsAg無抑制作用，而ASC42對HBsAg、HBV pgRNA和HBV DNA呈劑量依賴性抑制，EC50分別為0.79μM、0.09μM和0.62μM（圖1 A-D）。在AAV/HBV小鼠模型中，ETV（0.1mg/kg）單藥治療后，小鼠血漿HBV DNA明顯下降，HBV pgRNA和HBsAg無明顯下降，ASC42對小鼠血漿中HBV pgRNA、HBsAg、HBV DNA具有劑量依賴性抑制作用。與溶媒對照組相比，ASC42高劑量組（60 mg/kg）分別降低HBV pgRNA、HBsAg和HBV DNA 0.60 log10拷貝/μl（P <0.01）、0.38 log10 IU/μl（P =0.002）和0.77 log10拷貝/μl（P <0.05）（圖1 E-F）。 

結論：FXR激動劑ASC42對HBV DNA、HBV pgRNA和HBsAg具有明顯的抑制作用，提示ASC42對乙型肝炎具有臨床治愈的潛力。這一結果支持ASC42在人體中進一步開展臨床試驗。

關于歌禮

歌禮是一家在香港證券交易所上市（1672.HK）的創新研發驅動型生物科技公司。歌禮致力于脂肪性肝炎、腫瘤脂質代謝與口服檢查點抑制劑、病毒性肝炎和艾滋病四大疾病領域創新藥的研發和商業化，滿足國內外患者臨床需求。在具備深厚專業知識及優秀過往成就的管理團隊帶領下，歌禮已發展成為一體化平臺型公司，涵蓋了從新藥發現和開發直到生產和商業化的完整價值鏈。

歌禮目前擁有三個商業化產品和十七個在研產品（其中十一個為完全自主研發）。1、非酒精性脂肪性肝炎：歌禮制藥有限公司旗下全資子公司甘萊制藥專注于非酒精性脂肪性肝炎領域創新藥的開發和商業化。甘萊制藥有三款分別針對脂肪酸合成酶（FASN）、甲狀腺激素受體ß（THR-ß）及法尼醇X受體（FXR）的處于臨床階段的候選藥物及三種處于臨床前階段的聯合用藥療法。2、腫瘤脂質代謝與口服檢查點抑制劑：專注于在腫瘤脂質代謝中起關鍵作用的脂肪酸合成酶口服抑制劑管線以及新一代檢查點抑制劑-口服PD-L1小分子抑制劑管線。3、病毒性肝炎：(i) 乙肝：歌禮專注于乙肝臨床治愈創新藥物的研發。探索以皮下注射PD-L1抗體ASC22及派羅欣®為基石藥物，與其他靶點藥物聯合的治療方案，有望為臨床治愈乙肝帶來重大突破。(ii) 丙肝：歌禮成功研發上市兩個1類新藥戈諾衛®和新力萊®，組成全口服丙肝治療方案；ASC18固定劑量復方制劑是升級版的丙肝治療方案，已完成橋接試驗。4、艾滋病：ASC09F是一種用于治療HIV的蛋白酶固定劑量復方抑制劑，ASC09F的臨床試驗申請已獲得批準。欲了解更多信息，請登錄網站：www.ascletis.com。

杭州和紹興2021年3月30日 /美通社/ -- 歌禮制藥有限公司（香港聯交所代碼：1672）今日宣布本公司董事會（以下簡稱“董事會”）已議決本公司運用更多資源及投資于腫瘤脂質代謝和口服檢查點抑制劑方面的研發，該方面的產品管線如下圖所示： 

附注: 1.本集團已從Sagimet Biosciences Inc.獲得ASC40和ASC60的大中華區獨家授權。

董事會認為本公司已于過去數年通過許可及內部研發于腫瘤脂質代謝及口服PD-L1小分子抑制劑方面作出巨大努力并取得顯著進展，為我們的腫瘤產品管線的未來發展奠定堅實的基礎。 

由研究者發起、在美國完成的ASC40(TVB-2640)聯合貝伐珠單抗治療高級別星形細胞瘤首次復發患者的II期臨床試驗取得積極結果（臨床試驗注冊編號：NCT03032484）。本公司計劃在中國啟動ASC40(TVB-2640)聯合貝伐珠單抗的隨機、雙盲、安慰劑對照的關鍵性II期臨床試驗，試驗人群與美國試驗患者人群相同（高級別星形細胞瘤首次復發患者）。

由研究者發起的II期臨床試驗數據在2020年歐洲腫瘤內科學會年會上公布，數據顯示，ASC40(TVB-2640)加貝伐珠單抗的總應答率(ORR)為65%，包括20%的完全應答(CR)和45%的部分應答(PR)。此外，數據顯示，ASC40(TVB-2640)加貝伐珠單抗觀察到的6個月無進展生存期(PFS6)為47%，相比較過往貝伐珠單抗單藥治療的歷史數據（BELOB 16%），PFS6在統計學上有顯著改善(P=0.01)。ASC40(TVB-2640)聯合貝伐珠單抗在此類患者人群中安全性和耐受性良好。

有報告指出脂質代謝在多種腫瘤中起著關鍵作用。脂肪酸合成酶(FASN)是調節脂質代謝的最重要的蛋白質之一。許多實體瘤和血液腫瘤都過度表達脂肪酸合成酶，包括膠質母細胞瘤（GBM，IV級星形細胞瘤）、非小細胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸癌、胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤。

脂肪酸合成酶抑制劑與抗血管生成藥物結合使用以外，公司內部數據和外部研究論文表明脂肪酸合成酶抑制劑與信號轉導抑制劑和免疫療法結合使用，具有治療多種腫瘤的潛力。因此，本公司在考慮開展更多的臨床試驗：(1)手術和放射治療后隨即使用ASC40與化療聯合治療高級別星形細胞瘤；(2)ASC40與其他療法聯合治療多種實體瘤。作為新一代口服脂肪酸合成酶小分子抑制劑，ASC60有望與其他療法聯合治療多種實體瘤。

除了以脂肪酸合成酶為靶點的腫瘤脂質代謝候選藥物外，本公司自主研發的口服PD-L1小分子抑制劑在動物模型中的抗腫瘤活性較已上市的一款抗PD-L1抗體有潛在優勢。本公司相信，口服PD-L1小分子抑制劑是腫瘤免疫治療的新一代檢查點抑制劑；而且具有與口服脂肪酸合成酶小分子抑制劑聯合使用的潛力。

歌禮創始人、董事長兼首席執行官吳勁梓博士表示：“非常興奮，我們的腫瘤管線在競爭激烈的腫瘤領域擁有強大的競爭優勢。在高級別星形細胞瘤首次復發患者中開展的II期臨床試驗的最新突破表明，口服脂肪酸合成酶抑制劑可在多種實體瘤的治療中發揮重要作用。與此同時，我們正在尋求與其他制藥公司的合作，以開發與脂肪酸合成酶抑制劑聯合的多種用藥方案。”

關于歌禮

歌禮是一家在香港證券交易所上市（1672.HK）的創新研發驅動型生物科技公司。歌禮致力于脂肪性肝炎、腫瘤脂質代謝與口服檢查點抑制劑、病毒性肝炎和艾滋病四大疾病領域創新藥的研發和商業化，滿足國內外患者臨床需求。在具備深厚專業知識及優秀過往成就的管理團隊帶領下，歌禮已發展成為一體化平臺型公司，涵蓋了從新藥發現和開發直到生產和商業化的完整價值鏈。

歌禮目前擁有三個商業化產品和十七個在研產品（其中十一個為完全自主研發）。1、非酒精性脂肪性肝炎：歌禮制藥有限公司旗下全資子公司甘萊制藥專注于非酒精性脂肪性肝炎領域創新藥的開發和商業化。甘萊制藥有三款分別針對脂肪酸合成酶（FASN）、甲狀腺激素受體ß（THR-ß）及法尼醇X受體（FXR）的處于臨床階段的候選藥物及三種處于臨床前階段的聯合用藥療法。2、腫瘤脂質代謝與口服檢查點抑制劑：專注于在腫瘤脂質代謝中起關鍵作用的脂肪酸合成酶口服抑制劑管線以及新一代檢查點抑制劑-口服PD-L1小分子抑制劑管線。3、病毒性肝炎：(i) 乙肝：歌禮專注于乙肝臨床治愈創新藥物的研發。探索以皮下注射PD-L1抗體ASC22及派羅欣^®為基石藥物，與其他靶點藥物聯合的治療方案，有望為臨床治愈乙肝帶來重大突破。(ii) 丙肝：歌禮成功研發上市兩個1類新藥戈諾衛^®和新力萊^®，組成全口服丙肝治療方案；ASC18固定劑量復方制劑是升級版的丙肝治療方案，已完成橋接試驗。4、艾滋病：ASC09F是一種用于治療HIV的蛋白酶固定劑量復方抑制劑，ASC09F的臨床試驗申請已獲得批準。欲了解更多信息，請登錄網站：www.ascletis.com。