普那布林是一種新型免疫抗腫瘤藥物，已達到NDA申報階段。2020年9月, 普那布林先后獲得中、美藥監機構在預防CIN（化療引起的中性粒細胞減少癥）領域的“突破性治療品種”雙認定。2021年，普那布林的CIN適應癥NDA申請先后獲得美、中受理并被授予“優先審評”資格，同年8月普那布林宣布在非小細胞肺癌二三線患者（EGFR野生型）的全球三期臨床研究中達到總生存期的主要終點，并計劃于2022年上半年提交該項適應癥的NDA申請。

合作主要內容和條款：

1.商業化合作

• 商業化權益：萬春布林授予恒瑞醫藥針對普那布林在大中華地區的獨家商業化權益；萬春布林在收到銷售回款后，將依據每季度凈銷售額數據向恒瑞醫藥支付商業化費用，具體商業化費用由雙方另行約定。
• 開發注冊及銷售里程碑付款：合同簽署后，恒瑞醫藥將支付萬春布林首付款加里程碑費用總額不超過13億元人民幣，其中一次性支付萬春布林首付款2億元人民幣，并在達到相應的研發里程碑和商業化里程碑時向萬春布林支付總額不超過11億元人民幣的費用。

2.臨床研究與開發

• 已經開展和已經完成的普那布林的臨床開發（包括普那布林聯合多西他賽治療非小細胞肺癌二三線患者，普那布林聯合G-CSF類藥物預防CIN）由萬春布林負責，相應研發費用100%由萬春布林承擔；
• 雙方同意普那布林在大中華區的后續研發由雙方共同負責執行，同時雙方各支付50%的研究費用。

3.股權投資

• 恒瑞醫藥以1億元人民幣認購萬春布林的股份，萬春布林在完成本輪融資后，恒瑞醫藥對其持股占比不低于2.5%。萬春布林此輪投前估值36億元。

萬春布林聯合創始人、執行董事黃嵐博士說：“恒瑞醫藥是具備卓越商業化綜合能力的中國腫瘤藥物龍頭企業，在腫瘤領域耕耘了40多年，很高興與恒瑞醫藥達成戰略合作。在中國市場，恒瑞醫藥的PD-1抗體和多西他賽產品銷售位列第一，G-CSF類產品銷售位列前三。普那布林和這些藥合用，可望達到‘增效減毒’的作用。普那布林上市之后與這些產品的聯用可以快速實現更廣泛的中國市場覆蓋。”

“值得強調的是，普那布林是一個具有更大治療潛力的免疫腫瘤基石藥物。我們雙方正在積極探索普那布林+PD-1抗體等恒瑞創新產品線的潛在組合，打造差異化的變革新療法。萬春布林和恒瑞醫藥這一深度戰略合作的達成，將開啟創新藥企之間合作的新紀元。”

恒瑞醫藥全球研發總裁張連山表示：“治療和預防化療引起的血液學毒性疾病仍然代表著巨大的未被滿足臨床需求，我們非常認可普那布林在預防化療引起的中性粒細胞減少癥方面的明顯療效。普那布林在聯合多西他賽治療非小細胞肺癌二三線患者的三期試驗中體現出的抗癌結果非常可喜，在免疫抗癌治療領域也表現出了很大的前景和潛力，我們期待與萬春布林的合作，進一步提升癌癥患者的臨床獲益，造福眾多癌癥患者。”

DUBLIN-3是一項由中國著名臨床腫瘤學家、中國工程院院士孫燕作為總PI的隨機、單盲、陽性對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究，共入組了559例EGFR 野生型、具有可測量肺部病變的二線和三線NSCLC患者。患者以21天為一個周期持續接受治療，根據治療分組，在每個治療周期接受多西他賽（第1天，75mg/㎡）和普那布林（第1天和第8天，30mg/㎡）或多西他賽單藥（第1天，75mg/㎡）的治療。研究的主要終點為總生存期（OS），結果表明，與多西他賽單藥治療組(D組)相比，普那布林與多西他賽聯合治療組(DP組)對OS的改善具有統計學顯著性。 ITT人群的頂線數據總結如下（DP：n=278；D：n=281）。

主要終點：總生存期

• 平均OS：p=0.03

關鍵次要終點  

• 客觀緩解率（ORR） (p<0.03) 
• 無進展生存期（PFS）(p<0.01) 
• 4級中性粒細胞減少癥的發生率，第1療程第8天（DP組：5.3% vs. D組：27.8%；p<0.0001）
• 24個月OS率（DP組：22.1% vs.  D組：12.5%；p<0.01） 
• 36個月OS率（DP組：11.7% vs. D組：5.3%；p=0.04）
• 48個月OS率（DP組：10.6% vs. D組：0%；p值無法計算） 

安全性終點： 

• DP組4級AE發生率比D組更低
• 未發現非預期的安全性事件

注：DUBLIN-3研究的完整數據和其它主要數據將于近期在全球主要學術大會上發表。

普那布林能夠激活免疫防御蛋白鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1），充分動員人體免疫系統，在發揮抗腫瘤作用的同時降低化療藥物對免疫系統的損害。在DUBLIN-3研究中，DP組患者能夠耐受更多周期的化療，長期生存的患者數也更多，聯合用藥顯示出良好的風險受益比，有望改變此領域的治療現狀。

孫燕院士說：“普那布林通過DUBLIN-3這一關鍵性研究成功地證明了其在 OS 上的獲益，這是自2015 年納武單抗批準以來首次有全新機制的藥物在OS獲益上取得突破。這個臨床成功是一個令人鼓舞的喜訊，DUBLIN-3的研究結果顯示，該研究完美達到了預定的各項目標，為晚期EGFR野生型的NSCLC患者提供了更優效的后線治療方案。普那布林聯合化療不僅改善了耐受性和生活質量，而且在2年，3年生存期比例上，都比多西他賽提高一倍，具有統計學意義。研究結果有力地證明了我們在聯合用藥方面多年追求的‘增效減毒’理念，是我們在新時代的新突破。另外一項普那布林聯合PD-1及CTLA4抑制劑治療SCLC的研究也顯示了令人欣喜的療效。這讓我們對全球首創小分子免疫抗腫瘤新藥普那布林充滿了期待。”

Piedmont癌癥研究所的Trevor M. Feinstein醫生是DUBLIN-3研究的美國主要研究者之一，他評論道：“盡管免疫檢查點抑制劑療法已廣泛應用于晚期NSCLC一線治療，但二/三線治療仍嚴重依賴于以多西他賽為基礎的化療方案，尤其TKI類藥物對EGFR野生型患者治療效果不如多西他賽，這個治療領域一直存在嚴重未被滿足的醫療需求。DUBLIN-3研究中，我們觀察到普那布林合用組較對照組生存獲益，顯示出了免疫抗腫瘤的OS長尾效應。普那布林不僅延長了這些患者的壽命，還顯著降低了嚴重中性粒細胞減少癥的發生率，這對此類危重患者都很有意義。”

萬春醫藥聯合創始人兼CEO黃嵐博士表示：“首先，感謝孫燕院士、韓寶惠教授、石遠凱教授以及全球500多位研究者和200多位項目組成員的共同努力，DUBLIN-3研究的成功是普那布林在抗腫瘤領域臨床應用中的重大突破。我們計劃于2021年下半年與FDA和CDE召開pre-NDA會議，以支持在2022年上半年提交 NSCLC 適應癥 NDA。這將是普那布林繼CIN之后的第二個NDA，也是抗癌領域的首個適應癥。重要的是，DUBLIN-3的強勁結果進一步證實了我們的信念，即普那布林與其他的免疫腫瘤藥物的協同作用，有可能成為專家和泛瘤種患者的搭配免疫治療的首選用藥。”

肺癌是全球第二大高發癌癥類型，全球每年約有180萬例新增肺癌確診病例，其中87%為NSCLC，EGFR野生型約占NSCLC患者的70-85%。目前，隨著PD-1抗體或單藥化療（例如培美曲塞）等進入NSCLC一線治療方案，而且TKI類藥物對EGFR野生型病人療效比多西他賽差，所以包括多西他賽在內的療法仍是目前EGFR野生型晚期NSCLC的二/三線的主要治療手段。這些治療方案不僅在有效性方面存在局限性，而且還存在包括>40%重度中性粒減少癥等在內的多種嚴重副作用，臨床獲益亟待提高，所以EGFR野生型晚期NSCLC后線治療仍然是臨床未被滿足的重大需求之一。

普那布林作為選擇性免疫調節劑，能夠通過促使樹突狀細胞（DC）成熟加強抗原遞呈作用而激活抗原特異性T細胞，從而達到殺死腫瘤細胞的目的，而與PD-1/PD-L1單抗的聯用能進一步加強此類效果，所以普那布林+PD-1/PD-L1單抗+放化療的三聯免疫治療方案有望成為腫瘤免疫治療的敲門磚與鑰匙。

這項由研究者發起的臨床試驗旨在評價普那布林、PD1/PD-L1抗體和放療三聯治療的安全性和耐受性。這一三聯治療方案在7種類型的轉移性或局部晚期癌癥中進行試驗，其中包括非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌、腎細胞癌、膀胱癌、黑色素瘤、默克爾細胞癌和高度微衛星不穩定性（MSI-H）癌癥（組織學類型不限）。

普那布林是一種與微管結合的選擇性免疫調節劑（SIMBA），通過誘導樹突狀細胞成熟而激活腫瘤抗原特異性T細胞，從而以特定方式靶向識別癌細胞。在PD1/PD-L1治療中觀察到與免疫相關的敏感性降低，而普那布林有望緩解這一現象，故預計可以遏制PD1/PD-L1治療失敗后的疾病進展，并增強免疫治療和放療的治療效果。萬春醫藥在2020年6月召開的AACR年會上展示了三聯治療概念，而“PD-1無應答腫瘤模型中的腫瘤縮小80%以上”為這一概念提供了數據支撐（《AACR2020年會報道：普那布林三聯I/O治療方案在PD-1抗體耐藥的腫瘤治療中獲得重大突破》，詳細數據附后）。此外，近期發表在《腫瘤學前沿》上的數據表明，普那布林可引發高強度的抗癌免疫應答。研究顯示，普那布林可誘導巨噬細胞極化并提高M1型/M2型腫瘤相關巨噬細胞的比值，從而進一步增強了自身的抗腫瘤免疫作用。

• 有效性研究：在PD-1抗體單藥治療耐藥的乳腺癌動物模型中，普那布林、PD-1抗體和放療三聯I/O治療方案達到了100%的腫瘤完全緩解。
• 遠端效應：在同一小鼠中評價了普那布林三聯治療對化療輻照和未輻照腫瘤（遠端效應）的抗癌作用時，結果顯示良好的遠端效應，說明普那布林激活了全身抗癌免疫應答。值得注意的是，三聯治療組中未輻照腫瘤（遠端腫瘤）中的CD8 T細胞水平幾乎是PD-1抗體和放療單獨治療組的2倍。

MD安德森癌癥中心是世界公認的知名腫瘤專科醫院。“患者在治療過程中會對PD1/PD-L1抑制劑產生耐藥性，這一亟待滿足的醫療需求眼下正日益凸顯，高達50%左右的NSCLC患者在一線治療期間遇到了類似問題。PD1/PD-L1抑制劑是一類高效抗癌藥物，本試驗的重要目的之一是讓這類檢查點抑制劑得以繼續充分發揮療效。”MD安德森癌癥中心副教授、本項Ib/II期臨床試驗的主要研究者Vivek Subbiah博士表示，“目前需要借助新的治療策略來扭轉這一不利趨勢。鑒于普那布林在誘導抗原遞呈方面的獨特機制，三聯治療方案或可有效提高藥物對腫瘤的靶向性，讓沒有其他治療選擇的患者從中獲益。”

患者將在第1周期接受放療（RT）、普那布林（30 mg/m²）和PD1/PD-L1單抗三聯治療。本試驗的目標是讓PD1/PD-L1治療期間產生耐藥性的患者繼續接受原有的免疫療法，并通過三聯治療逆轉其對原有PD1療法的耐藥性。計劃在試驗中評價普那布林與5種PD1/PD-L1免疫治療藥物（avelumab、度伐利尤單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗和帕博利珠單抗）的聯用方案，并根據治療周期確定每種免疫治療藥物的確切劑量和給藥方案。

萬春醫藥聯合創始人兼CEO黃嵐博士說：“這一里程碑標志著我們在普那布林這款管線藥物的持續研發之路上邁進了關鍵的一步。能夠與MD安德森癌癥中心的全球知名腫瘤專家合作令我們備感榮幸，希望能借此為患者提供一種新的聯合治療方案，其可能會對患者的臨床結果產生深遠影響，并有望用于治療對檢查點抑制劑耐藥的腫瘤患者。”

目前，普那布林在全球已經完成了9項臨床試驗，其中圍繞CIN（中性粒細胞減少癥）適應癥完成了四項II、III期國際多中心臨床試驗，已經申請中、美NDA；圍繞非小細胞肺癌適應癥的III期國際多中心臨床試驗已經完成入組，預計今年第三季度公布試驗結果；此外，普那布林聯合納武利尤單抗和伊匹木單抗用于治療小細胞肺癌的I期臨床試驗順利完成，已于2021ASCO年會公布試驗結果。

優先審評通常適用于能明顯改善重大疾病的治療、預防或診斷的在研療法。此前，普那布林已于2020年9月獲得中、美藥監機構授予的“突破性治療品種”“突破性療法認定”（BTD），該認定旨在加快潛在新藥的開發和審評。一般來說，FDA的“優先審評”將新藥NDA的上市標準審評時間從受理之日起的10個月縮短至6個月。根據處方藥企業付費法案【注1】，FDA將在2021年11月30日前完成對普那布林該NDA的審查。

此前不久，萬春醫藥基于普那布林的國際多中心III期臨床試驗PROTECTIVE-2研究結果，同步向中、美藥監機構提交了NDA，申請將普那布林與聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子聯合應用，用于成年非髓性惡性腫瘤患者化療導致的中性粒細胞減少癥（CIN）。根據PROTECTIVE-2研究公布的結果，在CIN的預防方面，普那布林與培非格司亭的聯合治療顯著優于當前的培非格司亭單藥標準治療，該項關鍵臨床研究在主要和所有關鍵次要終點方面均都達到優效性。

聯合治療開創了CIN預防的新紀元

無論是在一線還是后線治療，化療依然是當前的癌癥標準治療方案中不可或缺的組成部分。CIN是化療最常見的副作用之一，其發生與化療直接殺傷人體細胞（腫瘤細胞或正常細胞）的作用機制有關，是化療損害造血系統后出現的共性問題，與癌癥類型無關。CIN不僅能夠引發直接威脅患者生命的感染，還能夠導致化療相對劑量強度（RDI）的降低，進而影響化療獲益導致生存期縮短。臨床不良結局的發生率與CIN的嚴重程度（重度）和持續時間密切相關。

1. 突破性：普那布林與培非格司亭聯合治療以完全避免重度CIN發生為治療目標，與以縮短重度中性粒細胞持續時間（DSN）為目標的G-SCF標準治療相比，是一種質的突破，是CIN適應癥治療上自1991年Neupogen獲批以來又一個重要的里程碑事件。而DSN=0則代表了該類CIN治療的最終極目標，標志著治療獲益最大化，也同時代表徹底消除與重度CIN相關的臨床不良結局發生的可能性。監管部門和行業專家認為：與CIN治療傳統的DSN終點相比，DSN=0的百分比改善具有更高的臨床價值，并且在現有治療背景下也更為敏感。

2. 優效性：作為CIN適應癥現有的標準治療，培非格司亭并未完全滿足臨床需求，Protective 2的研究結果顯示，與標準治療相比，普那布林與培非格司亭聯合治療在主要終點和所有的關鍵次要終點都達到了優效性，顯著填補了臨床需求的空白。

主要終點（第一周期中未發生4級中性粒細胞減少癥的患者百分比）：

• 聯合治療組31.5%Vs單藥治療組13.6%，CI：17.90 [7.13，28.66]，p=0.0015。

關鍵次要終點：

• 第1周期第1-8天的DSN（ANC＜0.5×10⁹/L）：聯合治療組（1.1天）比單藥治療組（1.8天）更短，p=0.0065 (證明普那布林在化療后前8天早期起效)；
• 第1周期平均ANC最小值（×10⁹/L）：聯合治療組（0.538）比單藥治療組（0.308）更高，p=0.0002；
• 第1周期未發生3級和4級中性粒細胞減少癥的患者百分比：聯合治療組（20.7%）比單藥治療組（4.6%）更高，p=0.0003；
• 第1周期的DSN：聯合治療組比單藥治療組更短，p=0.03。

探索性終點 - 第1周期嚴重中性粒細胞減少癥的持續時間（PN, ANC<0.1×109/L）：

• 發生PN的患者比例：聯合治療組（21.6%）比單藥治療組（46.4%）更低，p=0.0001；
• PN的持續時間：聯合治療組（0.34天）比單藥治療組（0.63天）更低，p=0.0004；

3. 安全性：與單藥治療相比，聯合治療不僅沒有增加額外的毒性，反而將4級安全性事件發生率降低了許多，真正起到了增效減毒的作用。聯合治療安全性事件的嚴重程度在整體上也呈現出從高級別向低級別轉換的趨勢。在耐受性方面，聯合治療整體耐受性良好，在骨痛、血小板減少和生活質量等多個方面顯示出有臨床意義的改善的趨勢。

4級AE發生率：聯合治療組（58.6%）比單藥治療組（80.0%）更低，p=0.0006；

更值得關注的是，普那布林作為全球首個能夠刺激樹突狀細胞成熟，增強抗原遞呈，T細胞活化的免疫小分子藥物，有望成為繼PD-1/L1之后又一重磅級免疫抗腫瘤基石性藥物。普那布林與PD-1/L1+CTLA-4/傳統的放化療聯用，可以增強抗原生成并將抗原遞呈給T細胞，共同構成全周期調控腫瘤免疫的“超級雞尾酒療法”。該治療方案的多項國際多中心臨床試驗正在籌劃和進行中，最新的數據將于近期在ASCO年會上公布。

普那布林在作用機制、時間、特點以及激活免疫方面的獨特性，使其同時被中國和美國認定為具有“突破性”的CIN治療藥物。有理由相信，普那布林將不僅在CIN治療方面帶來了“0”的突破，還將通過與化療和/或腫瘤免疫治療聯合應用帶來更大的突破。

萬春醫藥CEO兼首席科學家黃嵐博士表示：“我們很高興FDA接受了普那布林的首個適應癥NDA，并且授予了‘優先審評’資格，這是我們在2021年的關鍵里程牌之一。本次NDA提交是萬春醫藥多年創新和努力的結果，研究證實普那布林聯合G-CSF將為沿用多年的標準治療帶來全新的改善，極大滿足現有醫療需求，進一步減輕化療患者的CIN負擔，這是自G-CSF批準近30年來的CIN療效提高的首次創舉。由于CIN可能導致RDI降低并引發危及生命的感染，因此我們希望普那布林能夠提高患者對化療的耐受性，進而提高癌癥治療的成功率。”

【注1】《處方藥企業付費法案》（Prescription Drug User Fee Act，PDUFA）由美國國會于1992年制定。FDA將就每一項申請設置一個審批截止日期，即PDUFA 日期，在此時間之前FDA必須做出其審評決定。該法案在加快藥品審評審批方面發揮了重要的作用。

紐約2021年5月24日 /美通社/ -- 萬春醫藥（NASDAQ：BYSI）一家專注于開發新型抗癌療法的全球性生物制藥公司，宣布將在2021年6月4日至8日舉辦的2021ASCO年會上，報告公司藥物研發管線中的核心產品普那布林最新的五項研究成果。

美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會是臨床腫瘤領域最重要、最為權威的學術交流年度盛會之一。屆時，大會將會匯集全球優秀的腫瘤學專家一起分享探討當前國際最前沿的臨床腫瘤學科研成果和治療技術。受疫情影響，2021年會議改為線上進行。

其中，特別值得一提的是“普那布林聯合納武利尤單抗和伊匹木單抗治療復發性小細胞肺癌患者的I期臨床試驗”，該研究入選了“肺癌—非小細胞肺癌—局部-區域/小細胞/其他胸部癌癥專場”壁報展示。相關研究結果摘要已經在ASCO官網在線公布（https://meetinglibrary.asco.org/record/198878/abstract）。

三聯免疫方案在SCLC二三線治療中獲得重大突破

該臨床研究由萬春醫藥和BMS聯合支持，在Big Ten Cancer Research Consortium中開展研究（BTCRC-LUN17-127）。該研究為劑量遞增的Ⅰ期研究，采用了3+3設計，入組接受既往鉑類化療（±PD-1/ L1）時或之后有進展的小細胞肺癌患者（不限分期）。主要目的是確定劑量限制性毒性（DLT）和Ⅱ期推薦劑量（RP2D）。

2018年9月至2020年11月期間，研究入組17例小細胞肺癌患者，1例撤回知情同意，未接受研究治療。入組患者的中位年齡為59歲（43～78歲），其中女性9例（56%），10例（63%）既往曾接受檢查點抑制劑（CPI）。

在接受研究治療的16例患者中，8例接受了普那布林1級劑量（20mg/㎡）的治療，8例接受普那布林2級劑量（30mg/㎡）的治療，30mg/㎡劑量被確定為RP2D。研究未報告治療相關的死亡病例。常見AEs（不良藥物反應）包括結腸炎、轉氨酶和脂肪酶升高，均在使用類固醇治療后痊愈，無后遺癥。

接受二線治療（鉑類藥物失敗）的6例患者ORR為50%，其中三名患者部分緩解（PR），目標病灶的最佳腫瘤減少率分別為100%、53%和45%。另外一組接受三線治療（鉑類藥物和PD-1/ PD-L1失敗）的7例患者ORR為43%，其中3例患者PR，最佳的腫瘤減少率分別為78%、75%和52%。這3名PR患者的PFS（無進展生存期）分別為3個月、5個月（仍在治療中）和18個月。

普那布林是一種First-In-Class選擇性免疫調節微管結合劑（SIMBA），通過誘導樹突狀細胞成熟，激活T細胞發揮免疫抗腫瘤作用。本項臨床試驗結果表明，普那布林聯合納武利尤單抗和伊匹木單抗的安全性和耐受性良好，并具有良好的有效性信號（ORR：46%）。在既往接受抗PD-1/L1抗體治療失敗的患者中的研究結果顯示，聯合治療能夠使患者對檢查點抑制劑（CPI）治療重新和持續應答（ORR：43%，1個PR病人治療持續時間達18個月）。后續將對接受過CPI治療的復發性小細胞肺癌患者進行Ⅱ期臨床研究，以確定三聯免疫方案的臨床活性和降低免疫毒性的初步信號。

小細胞肺癌免疫治療任重道遠

小細胞肺癌是嚴重威脅患者生命健康的常見惡性腫瘤之一。小細胞肺癌是一種侵襲性強、快速倍增、易發生廣泛轉移的腫瘤，雖然僅占肺癌患者總數的13-15%，但惡性程度較高，多數患者預后不良。吉林省腫瘤醫院2014年～2016年的統計數據顯示，中國小細胞肺癌患者占總體肺癌患者的18%～20%左右。

小細胞肺癌可分為局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。小細胞肺癌倍增時間短，病情進展迅速，早期出現轉移，盡管小細胞肺癌對放化療敏感，但復發耐藥的發生不可避免，目前以依托泊苷和鉑類藥物為基礎的一線治療仍是絕大多數LS-SCLC患者的標準治療方案，在過去三十年中，小細胞肺癌的治療幾乎毫無進展。因此改善小細胞肺癌的治療一直是臨床面臨的棘手問題。同時現在關于小細胞肺癌的免疫臨床研究中，使用納武利尤單抗/+伊匹木單抗的ORR是10%~23%， PFS為1.4-2.6個月 ^[1] 。

在二線治療方面，CheckMate-331研究顯示，相比化療，納武利尤單抗二線治療ES-SCLC未明顯改善患者OS（7.5個月vs8.4個月，HR=0.86）^[2]。在三線治療方面，納武利尤單抗和帕博利珠單抗雖已獲批用于ES-SCLC三線及以后線治療，但缺乏預測療效和毒性的生物標記物，加上治療費用高，阻礙了患者的臨床用藥，而且治療對患者生存改善有限，患者總生存期（OS）僅為8個月左右^[3]。

CheckMate-451研究顯示，與安慰劑相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗用于化療進展后ES-SCLC患者的維持治療未能顯著延長OS，納武利尤單抗單藥維持治療也未改善患者OS^[4]。一項旨在評估不同劑量與給藥方案的納武利尤單抗單藥治療和納武利尤單抗與伊匹木單抗聯合治療，對于晚期或轉移性實體瘤的安全性和療效的多中心開放標簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，納武利尤單抗/+伊匹木單抗未能進一步提高患者總生存。

腫瘤免疫激活療法有望成為免疫治療新基石，未來可期

正如前述，盡管已有的免疫療法在小細胞肺癌的治療方面取得了部分進展，但在確定最佳治療策略和預測生物標志物以及接受檢查點抑制劑（CPI）治療后進展患者制定有效的治療策略方面仍有大量待研究的工作。

為了使更多小細胞肺癌患者獲益，萬春醫藥基于既往普那布林聯合納武利尤單抗研究的優異結果，以及普那布林聯合納武利尤單抗和伊匹木單抗臨床中表現出的良好的安全性和耐受性，最終確定了本臨床研究的三聯免疫治療方案，即普那布林+納武利尤單抗+伊匹木單抗。

“小細胞肺癌仍然代表著巨大的醫療需求未得到滿足的領域。這項研究支持以下假設：在納武利尤單抗+伊匹木單抗方案中添加普那布林可以顯著提高2/3線小細胞肺癌的應答率。這項研究規模較小，但即使是以前對檢查點抑制劑失敗或產生耐藥性的患者，也具有持久的應答和較高的腫瘤縮小率。該研究還研究了與免疫相關的AEs，令人振奮的是，我們的假設支持普那布林由于PDE-4抑制作用而可以減少這些限制治療的AEs。”羅伯特·伍德·約翰遜醫學院助理教授Jyoti Malhotra說。

萬春醫藥首席執行官黃嵐博士說：“普那布林是全球首個刺激樹突狀細胞成熟，增強抗原遞呈的免疫小分子藥物，有望成為PD-1/L1以外免疫治療的新基石。普那布林與PD-1/L1+CTLA-4的聯用，可以增強抗原生成和抗原遞呈給T細胞。這是一項概念驗證性研究，將普那布林定位為現有和新興IO方案的基石，以提高應答率，逆轉耐受性，降低免疫相關的AEs，最終使更多患者獲益。”

參考文獻：

有關此試驗（NCT03575793）的更多信息，請訪問：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03575793?cond=plinabulin&draw=2&rank=8