東京2021年2月4日 /美通社/ -- 安斯泰來制藥集團（TSE：4503，總裁兼首席執行官：安川健司博士，“安斯泰來”）今日宣布，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已附條件批準適加坦®（英文商品名XOSPATA® ，通用名富馬酸吉瑞替尼片，gilteritinib fumarate tablets，以下統稱為吉瑞替尼）用于治療采用經充分驗證的檢測方法檢測到攜帶FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）突變的復發性（疾病復發）或難治性（治療耐藥）急性髓系白血病（AML）成人患者。吉瑞替尼于2020年7月獲得中國國家藥品監督管理局的優先審評資格[1]，并在2020年11月被列入第三批臨床急需境外新藥名單[2]，在加速通道下，今已獲得批準。
中國哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍教授指出：“FLT3突變的復發或難治性急性髓系白血病患者亟需全新的治療選擇。作為中國首個獲準用以治療FLT3突變的復發或難治性急性髓系白血病的標靶治療藥，在加速通道下獲批的吉瑞替尼，可讓我國病患迅速地取得創新的治療選擇。”
吉瑞替尼已顯示對兩種FLT3突變 -- 即FLT3內部串聯重復（FLT3 internal tandem duplication ，FLT3-ITD）和FLT3酪氨酸激酶結構域（FLT3 tyrosine kinase domain, FLT3-TKD）有顯著的抑制作用。FLT3-ITD突變影響約30%的急性髓系白血病患者[3]，比野生型的FLT3有更高的復發風險且整體生存期更短[4],[5]。FLT3-TKD突變則影響約7%的急性髓系白血病患者[3]。在急性髓系白血病的治療過程中，甚至在復發后，FLT3突變的狀態有可能發生改變。因此，在復發時確認患者FLT3突變的狀況，有助于確定適當且具有潛力的標靶治療手段[6]。
中國醫學科學院血液病學研究所副所長王建祥教授表示： “FLT3突變對急性髓系白血病患者的預后有著十分不良的影響。在充足療效及安全性數據的支持下批準使用吉瑞替尼，為國內FLT3突變的復發或難治性急性髓系白血病患者提供了一個重要的全新選擇。”
中華醫學會血液學分會主任委員吳德沛教授表示：“近年血液系統惡性腫瘤診療發展迅速，多種新型藥物/療法的應用使部分疾病 -- 如淋巴瘤、骨髓瘤 -- 進入‘無化療’時代。吉瑞替尼獲批用以治療FLT3突變的復發性或難治性急性髓系白血病，亦將促進急性髓系白血病的治療向‘無化療’時代邁進。”
急性髓系白血病是一種影響血液和骨髓的腫瘤[7]，其發病率隨著年齡增長而增加[8]。急性髓系白血病是成年人最常見的白血病之一[9]。據估計，目前中國每年約有80,000人診斷患有白血病[10]。
安斯泰來腫瘤學發展部高級副總裁兼全球治療領域負責人Andrew Krivoshik博士表示：“FLT3突變的復發或難治性急性髓系白血病患者亟需全新的治療方法 ，他們如今在挽救化療后的生存期中位數不到6個月。吉瑞替尼的加速批準，是為中國的醫生及病患提供全新治療選擇的重要一步。安斯泰來致力于針對治療選擇有限的難治性腫瘤，開發創新突破的解決方案，吉瑞替尼在中國的獲批上市是我們承諾的一部分，對此我們十分期待。”
上述批準基于三期ADMIRAL試驗結果，該結果已經發表于《新英格蘭醫學雜志》。比起接受挽救化療的患者，接受吉瑞替尼治療能顯著延長總生存期（OS）。接受吉瑞替尼治療的病患總生存期中位數為9.3個月，而接受挽救化療者為5.6個月[風險比 = 0.64 (95% CI 0.49, 0.83), P=0.0004][11]。額外的中國患者藥代動力學數據源自于正在進行的三期COMMODORE試驗，該數據也得到審核。
吉瑞替尼的安全性以319名每日接受至少一劑120毫克吉瑞替尼，且攜帶FLT3突變的復發性或難治性急性髓系白血病患者進行評估[11]。接受吉瑞替尼后所有等級中最常見的不良反應（發生率 ≥ 10%）為丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）升高（25.4%）、天冬氨酸氨基轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST升高（24.5%）、貧血（20.1%）、血小板減少癥（13.5%）、中性粒細胞減少性發熱（12.5%）、血小板計數減少（12.2%）、腹瀉（12.2%）、惡心（11.3%）、血堿性磷酸酶升高（11%）、疲乏（10.3%）、白細胞計數減少（10%），以及血肌酸磷酸激酶升高（10%）。接受吉瑞替尼的患者中，發生了一例導致死亡的不良反應分化綜合征。最常見的嚴重不良反應（發生率 ≥ 3%）為中性粒細胞減少性發熱（Febrile Neutropenia，7.5%）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高（3.4%），以及天冬氨酸氨基轉氨酶（AST）升高（3.1%）。其他具有臨床意義的嚴重不良反應，包括心電圖QT間期延長（0.9%）以及可逆性后部腦病綜合征（0.3%）。
此項獲批對業績的影響已經在安斯泰來本財年（截止2021年3月31日）的財務預測中有所體現。
關于ADMIRAL試驗
三期ADMIRAL試驗（NCT02421939）是一項全球多中心開放性隨機對照研究，用于比較吉瑞替尼與挽救性化療在復發性或難治性FLT3突變AML成人患者中的療效。該試驗的主要復合終點為總生存期（OS）和伴完全或部分血液學恢復的完全緩解（CR/CRh）率。此研究最終納入371例血液或骨髓檢測到FLT3突變的復發或難治性AML患者。受試者以2:1比例隨機分配，分別接受吉瑞替尼（120毫克）或挽救性化療[12] 。
關于COMMODORE 試驗
三期COMMODORE試驗（NCT03182244）是一項仍在進行中的多中心開放性隨機對照研究，在中國及其他國家中用于比較吉瑞替尼與挽救性化療在復發性或難治性FLT3突變AML成人患者中的療效。該試驗的主要終點為總生存期（OS）。該研究也將針對無事件生存（event-free survival，EFS）和完全緩解率（complete remission，CR rate）比較吉瑞替尼與挽救性化療，以評估安全性和判斷整體有效性。受試者以1:1比例隨機分配，分別接受吉瑞替尼（120毫克）或挽救性化療[13]。
關于吉瑞替尼（Gilteritinib）
吉瑞替尼是安斯泰來與Kotobuki制藥有限公司通過研究合作發現的藥物，安斯泰來擁有在全球開發、制造和商業化推廣吉瑞替尼的獨占權利。吉瑞替尼（商品名：Xospata®）已經在美國、日本、歐盟部分國家以及其他國家和地區實現患者可及，用于治療攜帶FLT3突變的復發性或難治性急性髓系白血病成年患者[14]。
吉瑞替尼是一種FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）抑制劑，對于FLT3-ITD以及FLT3-TKD突變有顯著的抑制作用。FLT3-ITD是一種常見的驅動突變，導致疾病負擔高、預后效果差[15]。
關于安斯泰來
安斯泰來制藥集團是一家制藥企業，業務遍及全球70多個國家和地區。目前，我們正在推進“焦點領域的研究策略（Focus Area Approach）”，旨在通過聚焦生理機制和治療手段，確定持續研發新藥的機會，解決尚未被滿足的醫療需求。與此同時，我們正在將目光投向處方藥以外的業務領域，將我們的專業技能和知識與不同領域外部合作伙伴的尖端技術相結合，打造Rx+®醫療解決方案。通過這些努力，安斯泰來立志處于不斷變化的醫療行業的最前沿，將科學的進步轉變為患者的價值。更多信息，請訪問我們的網站https://www.astellas.com/en。
警戒性聲明
本新聞稿中，有關當前計劃、估計、戰略和信念以及其他非歷史事實的陳述，均為關于安斯泰來未來表現的前瞻性陳述。這些陳述是根據管理層結合當前可獲得的信息而形成的當前假設和信念得出的，并涉及已知和未知的風險與不確定性。許多因素可能導致實際結果與前瞻性陳述中討論的結果產生重大差異。這些因素包括但不限于：（i）與制藥市場有關的一般經濟條件和法律法規的變化，（ii）貨幣匯率波動，（iii）新產品上市的延遲，（iv）安斯泰來無法有效地銷售現有產品和新產品，（v）安斯泰來無法繼續有效地研究和開發在競爭激烈的市場中被客戶接受的產品，以及（vi）第三方侵犯安斯泰來的知識產權。
本新聞稿中包含的有關藥品（包括當前正在開發的產品）的信息并不構成廣告或醫療建議。
參考文獻：
[1] Center for Drug Evaluation, NMPA. List of priority review varieties. Available at: http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21. Last accessed December 2020.
[2] Center for Drug Evaluation, NMPA. Notice on the release of the third batch of clinically urgently needed overseas new drugs. Available at: http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=5ed6430be031fc66. Last accessed December 2020.
[3] Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012;366(12):1079-89.
[4] Whitman SP, Archer KJ, Feng L, et al. Absence of the wild-type allele predicts poor prognosis in adult de novo acute myeloid leukemia with normal cytogenetics and the internal tandem duplication of FLT3: a Cancer and Leukemia Group B study. Cancer Res. 2001;61(19):7233-7239.
[5] Whitman SP, Maharry K, Radmacher MD, et al. FLT3 internal tandem duplication associates with adverse outcome and gene- and microRNA-expression signatures in patients 60 years of age or older with primary cytogenetically normal acute myeloid leukemia: a Cancer and Leukemia Group B study. Blood. 2010;116(18):3622-3626.
[6] Warren M, et al. Clinical impact of change of FLT3 mutation status in acute myeloid leukemia patients. Mod Pathol. 2012;25(10):1405-12.
[7] American Cancer Society. What is Acute Myeloid Leukemia (AML)? Available at https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/about/what-is-aml.html. Last accessed December 2020.
[8] American Cancer Society. Risk Factors for Acute Myeloid Leukemia (AML). Available at: www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/causes-risks-prevention/risk-factors.html. Last accessed December 2020.
[9] American Cancer Society. Key Statistics for Acute Myeloid Leukemia (AML). Available at https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/about/key-statistics.html. Last accessed December 2020.
[10] GLOBOCAN Cancer Today Database, International Agency for Research on Cancer, World Health Organisation. Population Fact Sheets in 2018. Available at: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. Last accessed December 2020.
[11] Perl A, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-mutated AML. N Engl J Med 2019; 381:1728-40.
[12] ClinicalTrials.gov. A Study of ASP2215 Versus Salvage Chemotherapy in Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML) With FMS-like Tyrosine Kinase (FLT3) Mutation. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02421939. Last accessed December 2020.
[13] ClinicalTrials.gov. A Study of ASP2215 Versus Salvage Chemotherapy in Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML) With FLT3 Mutation. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03182244. Last accessed December 2020.
[14] Data on file. Northbrook, IL. Astellas Pharma Inc.
[15] Daver N, Schlenk RF, Russel NH, Levis MJ. (2019). Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia 33: 299-312.
